CoGenesis® 聽力及耳科疾病

CoGenesis® 聽力及耳科疾病是一個靶向次世代定序（NGS）基因組合，涵蓋589個基因，跨越四個遺傳性聽力及耳科疾病類別。本組合旨在為先天性或進行性聽力損失、聽覺神經病變、前庭功能障礙或耳部畸形患者找出致病的基因原因。

聽力損失是人類常見的感覺障礙，通常具有遺傳基礎。其在臨床及遺傳上均具高度異質性：已有逾100個基因被確認與遺傳性聽力損失相關，涵蓋常染色體隱性、常染色體顯性及X連鎖等遺傳模式。早期分子診斷有助於規劃聽覺管理方案、評估病情進展風險、提供家庭遺傳諮詢，以及為需要遺傳資格評估的人工耳蝸植入計劃提供支持。

• 非綜合性聽力損失：此為最大的疾病類別。GJB2（連接蛋白26）是全球遺傳性非綜合性感音神經性聽力損失（SNHL）最常見的單一致病基因，在部分人群中佔病例比率高達50%；本組合全面涵蓋GJB2及其相關連接蛋白GJB3、GJB4、GJB5及GJB6。其他關鍵的非綜合性基因包括OTOF（DFNB9，聽覺神經病變）、SLC26A4（DFNB4/潘得綜合症）、COCH（DFNA9，遲發性顯性SNHL）、KCNQ4（DFNA2）、DIAPH1、ACTG1、ESPN、ESRRB、LHFPL5、LOXHD1、MARVELD2、MSRB3、OTOA、OTOG、OTOGL、RIPOR2、SERPINB6，以及多個MYO家族基因（MYO7A、MYO6、MYO15A、MYO3A）。
• 綜合性聽力損失：相當大比例的遺傳性聽力損失屬於更廣泛綜合症的一部分。尤塞氏綜合症（Usher syndrome）是先天性聾盲的最主要原因，由CDH23、ADGRV1、MYO7A、PCDH15、CLRN1、CLRN2及PDZD7基因突變引起。瓦登伯格綜合症（Waardenburg syndrome；PAX3、MITF、EDN3、EDNRB）將聽力損失與色素異常相結合，是最常見的常染色體顯性綜合性聽力損失原因。腮耳腎綜合症（BOR；EYA1、SIX1）表現為腮裂囊腫、耳部異常及腎臟畸形。CHARGE綜合症（CHD7）可導致缺損、心臟缺陷、後鼻孔閉鎖、生長遲緩、生殖器異常及耳部異常。阿爾波特綜合症（Alport syndrome；COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6）導致進行性腎病伴感音神經性聽力損失。史迪克勒綜合症（Stickler syndrome；COL11A1、COL11A2、COL2A1）表現為感音神經性或混合性聽力損失及玻璃體視網膜退化。潘得綜合症（SLC26A4）是常染色體隱性綜合性SNHL合併前庭導水管擴大最常見的遺傳原因。
• 聽覺神經病變及X連鎖聽力損失：OTOF突變導致聽覺神經病變頻譜障礙（ANSD），其特徵為耳聲發射存在但聽覺腦幹反應缺失或異常，這一區分對人工耳蝸植入的適應症評估至關重要。POU3F4及PRPS1是最常見的X連鎖聽力損失類型的致病基因。

基因診斷可指導臨床決策：多個計劃的人工耳蝸植入適應症評估需要分子確認；OTOF突變可預測植入或基因治療效果。

1. 透過普及性新生兒聽力篩查發現先天性或早發性感音神經性聽力損失的嬰幼兒及兒童——基因診斷將指導聽覺管理、人工耳蝸植入評估及父母復發風險諮詢。

2. 任何年齡段有不明原因進行性、波動性或不對稱性SNHL的患者，包括影像學顯示前庭導水管擴大者（SLC26A4篩查）或家族史符合常染色體顯性、隱性或X連鎖遺傳模式的患者。

3. 患有聽覺神經病變頻譜障礙（ANSD）的兒童或成人，以耳聲發射存在而聽覺腦幹反應缺失或異常為特徵，OTOF突變確認可預測良好的人工耳蝸植入效果，並指導植入時機的諮詢。

4. 有已知或疑似綜合症合併聽力損失的患者，包括尤塞氏綜合症（用於早期視網膜監測及行動能力規劃）、瓦登伯格綜合症、潘得綜合症、腮耳腎症候群、CHARGE綜合症、阿爾波特綜合症及史迪克勒綜合症，分子確認有助於多系統監測及專科協作管理。

4 sub-panels included:

4mL週邊血液 (EDTA)、2mL唾液或口腔拭子

推薦樣本類型：

• 4毫升血液（EDTA抗凝血管）

• Codex提供的口腔拭子（4支）

• Codex提供的唾液採集套裝（2毫升）

**唾液或口腔拭子樣本採集：**請遵循包裝內的說明；採集前30分鐘內請勿進食、飲水或吸煙。

• 結果可能顯示致病性、可能致病性或意義未明的變異 (VUS)。
• 陽性結果可指導降低風險的策略與治療選擇。
• 建議進行遺傳諮詢，以協助家庭理解結果意義。

遺傳性聽力損失是具有遺傳基礎的最常見感覺障礙，影響約每千名新生兒中的1至3人，若納入遲發性類型，至學齡期患病率升至1/500以上。逾50%的先天性聽力損失具有遺傳原因。已確認逾120個相關基因，僅GJB2一個基因即已發現逾400個致病變異。其遺傳結構涵蓋所有孟德爾遺傳模式：常染色體隱性（最常見，約80%）、常染色體顯性（約15–20%）、X連鎖（約1–2%）。

GJB2（縫隙連接蛋白connexin 26）是全球研究最廣泛的聽力損失基因。c.35delG變異在歐洲人群中佔GJB2相關耳聾病例的高達70%；其他常見變異包括c.167delT（多見於德系猶太人群）及c.235delC（多見於東亞人群）。GJB2相關SNHL通常為先天性、雙側性，程度從中度至重度不等。重要的是，GJB2突變是人工耳蝸植入效果的最強陽性預測因子。儘管GJB2的先驗概率較高，但單基因檢測會漏診相當比例由GJB6共缺失及其餘40多個非綜合性SNHL基因引起的病例。

尤塞氏綜合症是先天性聾盲的最主要原因，患病率約為1/6,000–25,000。1型（USH1；CDH23、MYO7A、PCDH15、ADGRV1）表現為深度先天性耳聾、前庭功能障礙及青春期前發病的視網膜色素變性（RP）。2型（USH2；ADGRV1、WHRN）表現為中重度聽力損失伴青春期後RP，無前庭受累。早期分子診斷至關重要：厄셔綜合症的RP呈進行性，最終導致失明，但早期眼科干預及行動規劃（定向/盲文訓練）可保障生活質量。針對MYO7A及CLRN1的基因治療試驗正在進行中。

阿爾波特綜合症（COL4A3、COL4A4；COL4A5）在導致SNHL的同時引起進行性腎病及眼部異常。X連鎖阿爾波特綜合症影響約1/5,000人，男性患者通常在三十歲前發展至終末期腎病。早期診斷有助於腎保護治療（ACE抑制劑/ARB），在蛋白尿出現前啟動治療可明顯延緩腎功能進展。COL4A5突變的女性攜帶者可能出現血尿及遲發性腎臟受累，需長期監測。

聽力損失分子診斷的臨床迫切性進一步體現在人工耳蝸植入適應症評估標準上：多個兒科人工耳蝸植入計劃現已將遺傳確認納入植入前評估的必要要求，尤其適用於ANSD（OTOF診斷）及語後進行性SNHL（確認致病基因有助於精確評估預後及植入時機）。