CoGenesis® 听力及耳科疾病

CoGenesis® 听力及耳科疾病是一个靶向下一代测序（NGS）基因组合，涵盖589个基因，跨越四个遗传性听力及耳科疾病类别。本组合旨在为先天性或进行性听力损失、听觉神经病变、前庭功能障碍或耳部畸形患者找出致病的基因原因。

听力损失是人类常见的感觉障碍，通常具有遗传基础。其在临床及遗传上均具高度异质性：已有逾100个基因被确认与遗传性听力损失相关，涵盖常染色体隐性、常染色体显性及X连锁等遗传模式。早期分子诊断有助于规划听觉管理方案、评估病情进展风险、提供家庭遗传咨询，以及为需要遗传资格评估的人工耳蜗植入计划提供支持。

非综合征性听力损失：此为最大的疾病类别。GJB2（连接蛋白26）是全球遗传性非综合征性感音神经性听力损失（SNHL）最常见的单一致病基因，在部分人群中占病例比率高达50%；本组合全面涵盖GJB2及其相关连接蛋白GJB3、GJB4、GJB5及GJB6。其他关键的非综合征性基因包括OTOF（DFNB9，听觉神经病变）、SLC26A4（DFNB4/彭德综合征）、COCH（DFNA9，迟发性显性SNHL）、KCNQ4（DFNA2）、DIAPH1、ACTG1、ESPN、ESRRB、LHFPL5、LOXHD1、MARVELD2、MSRB3、OTOA、OTOG、OTOGL、RIPOR2、SERPINB6，以及多个MYO家族基因（MYO7A、MYO6、MYO15A、MYO3A）。

综合征性听力损失：相当大比例的遗传性听力损失属于更广泛综合征的一部分。尤塞氏综合症（Usher syndrome）是先天性聋盲的最主要原因，由CDH23、ADGRV1、MYO7A、PCDH15、CLRN1、CLRN2及PDZD7基因突变引起。瓦登堡综合征（Waardenburg syndrome；PAX3、MITF、EDN3、EDNRB）将听力损失与色素异常相结合，是最常见的常染色体显性综合征性听力损失原因。腮耳肾综合征（BOR；EYA1、SIX1）表现为腮裂囊肿、耳部异常及肾脏畸形。CHARGE综合征（CHD7）可导致缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长迟缓、生殖器异常及耳部异常。阿尔波特综合征（Alport syndrome；COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6）导致进行性肾病伴感音神经性听力损失。斯蒂克勒综合征（Stickler syndrome；COL11A1、COL11A2、COL2A1）表现为感音神经性或混合性听力损失及玻璃体视网膜退化。彭德综合征（SLC26A4）是常染色体隐性综合征性SNHL合并前庭导水管扩大最常见的遗传原因。

听觉神经病变及X连锁听力损失：OTOF突变导致听觉神经病变谱系障碍（ANSD），其特征为耳声发射存在但听觉脑干反应缺失或异常，这一区分对人工耳蜗植入的适应证评估至关重要。POU3F4及PRPS1是最常见的X连锁听力损失类型的致病基因。

确认的基因诊断可指导临床决策：多个计划的人工耳蜗植入适应证评估需要分子确认；OTOF突变可预测植入或基因治疗效果。

1. 通过普及性新生儿听力筛查发现先天性或早发性感音神经性听力损失的婴幼儿及儿童——基因诊断将指导听觉管理、人工耳蜗植入评估及父母复发风险咨询。

2. 任何年龄段有不明原因进行性、波动性或不对称性SNHL的患者，包括影像学显示前庭导水管扩大者（SLC26A4筛查）或家族史符合常染色体显性、隐性或X连锁遗传模式的患者。

3. 患有听觉神经病变谱系障碍（ANSD）的儿童或成人，以耳声发射存在而听觉脑干反应缺失或异常为特征，OTOF突变确认可预测良好的人工耳蜗植入效果，并指导植入时机的咨询。

4. 有已知或疑似综合征合并听力损失的患者，包括尤塞氏综合症（用于早期视网膜监测及行动能力规划）、瓦登堡综合征、彭德综合征、腮耳肾综合征、CHARGE综合征、阿尔波特综合征及斯蒂克勒综合征，分子确认有助于多系统监测及专科协作管理。

4 sub-panels included:

4mL周边血 (EDTA)、2mL唾液或口腔拭子

推荐样本类型：

• 4毫升血液（EDTA抗凝管）

• Codex提供的口腔拭子（4支）

• Codex提供的唾液采集套装（2毫升）

**唾液或口腔拭子样本采集：**请遵循包装内的说明；采集前30分钟内请勿进食、饮水或吸烟。

• 结果可能显示致病性、可能致病性或意义未明的变异 (VUS)。
• 阳性结果可指导风险降低策略和治疗选择。
• 建议进行遗传咨询，帮助家庭理解结果意义。

遗传性听力损失是具有遗传基础的最常见感觉障碍，影响约每千名新生儿中的1至3人，若纳入迟发性类型，至学龄期患病率升至1/500以上。逾50%的先天性听力损失具有遗传原因。已确认逾120个相关基因，仅GJB2一个基因即已发现逾400个致病变异。其遗传结构涵盖所有孟德尔遗传模式：常染色体隐性（最常见，约80%）、常染色体显性（约15–20%）、X连锁（约1–2%）。

GJB2（缝隙连接蛋白connexin 26）是全球研究最广泛的听力损失基因。c.35delG变异在欧洲人群中占GJB2相关耳聋病例的高达70%；其他常见变异包括c.167delT（多见于德系犹太人群）及c.235delC（多见于东亚人群）。GJB2相关SNHL通常为先天性、双侧性，程度从中度至重度不等。重要的是，GJB2突变是人工耳蜗植入效果的最强阳性预测因子。尽管GJB2的先验概率较高，但单基因检测会漏诊相当比例由GJB6共缺失及其余40多个非综合征性SNHL基因引起的病例。

厄셔综合征是先天性聋盲的最主要原因，患病率约为1/6,000–25,000。1型（USH1；CDH23、MYO7A、PCDH15、ADGRV1）表现为深度先天性耳聋、前庭功能障碍及青春期前发病的视网膜色素变性（RP）。2型（USH2；ADGRV1、WHRN）表现为中重度听力损失伴青春期后RP，无前庭受累。早期分子诊断至关重要：厄셔综合征的RP呈进行性，最终导致失明，但早期眼科干预及行动规划（定向/盲文训练）可保障生活质量。针对MYO7A及CLRN1的基因治疗试验正在进行中。

阿尔波特综合征（COL4A3、COL4A4；COL4A5）在导致SNHL的同时引起进行性肾病及眼部异常。X连锁阿尔波特综合征影响约1/5,000人，男性患者通常在三十岁前发展至终末期肾病。早期诊断有助于肾保护治疗（ACE抑制剂/ARB），在蛋白尿出现前启动治疗可明显延缓肾功能进展。COL4A5突变的女性携带者可能出现血尿及迟发性肾脏受累，需长期监测。

听力损失分子诊断的临床迫切性进一步体现在人工耳蜗植入适应证评估标准上：多个儿科人工耳蜗植入计划现已将遗传确认纳入植入前评估的必要要求，尤其适用于ANSD（OTOF诊断）及语后进行性SNHL（确认致病基因有助于精确评估预后及植入时机）。