CoGenesis® 先天性畸形及綜合症

CoGenesis® 先天性畸形及綜合症是一項次世代定序（NGS）虛擬基因組合，涵蓋758個基因，橫跨10個疾病分組，旨在確定先天性畸形、多發性先天異常及複雜畸形症候群的遺傳病因。

先天性畸形症候群是醫學上臨床表現最多樣、遺傳背景最複雜的疾病之一。整體上，先天性異常影響約3%的活產嬰兒，是兒童住院、殘疾及死亡的主要原因。許多患兒需經歷漫長的「診斷奧德賽」——輾轉多個專科多年，進行各種影像及零散基因檢測，方得分子診斷。基於NGS的全面基因組合檢測提供了一條高效的診斷途徑。

該組合涵蓋以下廣泛的症候群類別：

• RASopathy：RAS–MAPK信號通路基因突變（HRAS、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1、MAP2K2、LZTR1）可導致Noonan症候群、心面皮膚（CFC）症候群、Costello症候群等，合計影響約每1,000名出生嬰兒中的1人。共同特徵包括面部畸形、矮小症、心臟缺陷及不同程度的學習困難。

• 染色質重塑症候群：Kabuki症候群（KMT2D、KDM6A）、Cornelia de Lange症候群（NIPBL、SMC1A、HDAC8）、KAT6A/B症候群及Coffin-Siris症候群（ARID1A、ARID1B）可引起智力障礙、生長遲緩及特徵性面部外觀。

• DNA修復缺陷症候群：Fanconi貧血（FANCA至FANCM）、Bloom症候群（BLM）、Nijmegen破裂症候群（NBN）及著色性乾皮症（ERCC1至ERCC8）等基因突變引起DNA損傷易感性，導致漸進性骨髓衰竭、癌症易感及畸形表現。

• 纖毛病：Joubert症候群（CEP290、CC2D2A、KIAA0586）、Meckel-Gruber症候群（MKS1、CEP290）及相關基因突變可引起器官位置異常、多指（趾）及視網膜營養不良，並伴有先天性顱面畸形。

• 過氧化物酶體生合成障礙：PEX基因（PEX1、2、3、5–7、10–16、19、26）突變引起Zellweger症候群譜，表現為嚴重新生兒畸形、肝臟疾病、神經元遷移缺陷及嚴重肌張力低下。

• 骨骼及肢體畸形：FGFR1/2/3、GDF5、NOG、HOXA13、HOXD13涵蓋顱縫早閉、短指（趾）及其他肢體發育缺陷。

• 先天性心臟缺陷：GATA4、GATA6、NKX2-5、NOTCH1、NOTCH2突變與症候群性及非症候群性先天性心臟病相關。

分子診斷可直接指導臨床管理：RASopathy患者需接受心臟及腫瘤監測；Fanconi貧血診斷可啟動造血幹細胞移植評估；Zellweger症候群需針對性飲食及酶補充治療。對於家庭而言，確診可提供準確的復發風險諮詢，並支援高風險親屬的級聯基因檢測。

1. 為表現出畸形特徵、多發性先天異常或畸形症候群且尚無特定臨床診斷的嬰兒或兒童建立分子診斷。
2. 調查RASopathy（Noonan、CFC、Costello症候群）、染色質重塑障礙（Kabuki、Cornelia de Lange、KAT6A/B症候群）或DNA修復缺陷症候群（Fanconi貧血、Bloom症候群、著色性乾皮症）的遺傳病因。
3. 評估症候群性先天性心臟缺陷、小頭症、顱縫早閉，或有疑似遺傳病因的肢體及骨骼畸形。
4. 識別纖毛病相關症候群（Joubert症候群、Meckel-Gruber症候群）或過氧化物酶體生合成障礙（Zellweger症候群），表現為新生兒肌張力低下、器官畸形或視網膜異常。
5. 支援生育諮詢及對已確診先天性症候群家庭的高風險成員進行級聯基因檢測。

10 sub-panels included:

4mL週邊血液 (EDTA)、2mL唾液或口腔拭子

推薦樣本類型：

• 4毫升血液（EDTA抗凝血管）

• Codex提供的口腔拭子（4支）

• Codex提供的唾液採集套裝（2毫升）

**唾液或口腔拭子樣本採集：**請遵循包裝內的說明；採集前30分鐘內請勿進食、飲水或吸煙。

• 結果可能顯示致病性、可能致病性或意義未明的變異 (VUS)。
• 陽性結果可指導降低風險的策略與治療選擇。
• 建議進行遺傳諮詢，以協助家庭理解結果意義。

先天性畸形及綜合症影響約3%的活產嬰兒，是已開發國家嬰兒死亡的主要原因。遺傳背景極為多樣：OMIM記載超過7,000種單基因疾病，大多數在圍產期或嬰幼兒期發病，且相當比例以畸形特徵為主要表現。

RASopathy是最常見的單基因症候群群組之一，合計影響約每1,000名出生嬰兒中的1人。Noonan症候群（PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS、NRAS、BRAF、LZTR1等）以矮小症、先天性心臟缺陷（最常見為肥厚性心肌病或肺動脈狹窄）、面部畸形及不同程度的神經發育影響為特徵。分子亞型分型可指導腫瘤監測：PTPN11功能獲得性變異增加幼年型粒單核細胞白血病風險；CBL突變需進行腎臟監測。

染色質重塑障礙，包括Cornelia de Lange症候群（NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、HDAC8）、Kabuki症候群（KMT2D、KDM6A）及KAT6A/B症候群，共同表現為智力障礙、生長遲緩及特徵性面部外觀。這些疾病之間的臨床重疊常需分子檢測方可確診，並為家庭提供復發風險諮詢。

Fanconi貧血（FA）由22個FANC基因（包括FANCA、FANCC、FANCD2、FANCG、FANCL、FANCM）中任一基因的雙等位基因突變引起，患病率約為每130,000名出生嬰兒中的1人。臨床表現包括多樣的先天性異常、漸進性再生障礙性貧血及高度癌症易感性（尤其是急性髓系白血病及鱗狀細胞癌）。分子確認互補群可判斷同種異體造血幹細胞移植的適用性——目前這是針對血液系統表現的唯一根治性治療。

過氧化物酶體生合成障礙（Zellweger症候群，由PEX基因突變引起）表現為嚴重新生兒畸形、深度神經功能障礙、肝臟疾病及視網膜營養不良。早期分子診斷可啟動熊去氧膽酸治療、脂溶性維生素補充及專科姑息護理計劃。纖毛病相關症候群（Joubert症候群、Meckel-Gruber症候群）常涉及多指（趾）、視網膜營養不良及腎臟異常；分子確認可指導眼科及腎臟監測。

針對先天性畸形症候群的全面基因組合檢測，在未經選擇的兒科患者群中診斷率為20–40%，在臨床特徵高度提示已知症候群的患者中可超過50%。分子診斷可終結診斷奧德賽，啟動疾病特異性管理方案，並為家庭提供準確的復發風險資訊。