CoGenesis® 先天性畸形及综合征

CoGenesis® 先天性畸形及综合征是一项次世代测序（NGS）虚拟基因组合，涵盖758个基因，横跨10个疾病分组，旨在确定先天性畸形、多发性先天异常及复杂畸形综合征的遗传病因。

先天性畸形综合征是医学上临床表现最多样、遗传背景最复杂的疾病之一。整体上，先天性异常影响约3%的活产婴儿，是儿童住院、残疾及死亡的主要原因。许多患儿需经历漫长的「诊断奥德赛」——辗转多个专科多年，进行各种影像及零散基因检测，方得分子诊断。基于NGS的全面基因组合检测提供了一条高效的诊断途径。

该组合涵盖以下广泛的综合征类别：

• RASopathy：RAS–MAPK信号通路基因突变（HRAS、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1、MAP2K2、LZTR1）可导致Noonan综合征、心面皮肤（CFC）综合征、Costello综合征等，合计影响约每1,000名出生婴儿中的1人。共同特征包括面部畸形、矮小症、心脏缺陷及不同程度的学习困难。

• 染色质重塑综合征：Kabuki综合征（KMT2D、KDM6A）、Cornelia de Lange综合征（NIPBL、SMC1A、HDAC8）、KAT6A/B综合征及Coffin-Siris综合征（ARID1A、ARID1B）可引起智力障碍、生长迟缓及特征性面部外观。

• DNA修复缺陷综合征：Fanconi贫血（FANCA至FANCM）、Bloom综合征（BLM）、Nijmegen破裂综合征（NBN）及着色性干皮症（ERCC1至ERCC8）等基因突变引起DNA损伤易感性，导致渐进性骨髓衰竭、癌症易感及畸形表现。

• 纤毛病：Joubert综合征（CEP290、CC2D2A、KIAA0586）、Meckel-Gruber综合征（MKS1、CEP290）及相关基因突变可引起器官位置异常、多指（趾）及视网膜营养不良，并伴有先天性颅面畸形。

• 过氧化物酶体生物合成障碍：PEX基因（PEX1、2、3、5–7、10–16、19、26）突变引起Zellweger综合征谱，表现为严重新生儿畸形、肝脏疾病、神经元迁移缺陷及严重肌张力低下。

• 骨骼及肢体畸形：FGFR1/2/3、GDF5、NOG、HOXA13、HOXD13涵盖颅缝早闭、短指（趾）及其他肢体发育缺陷。

• 先天性心脏缺陷：GATA4、GATA6、NKX2-5、NOTCH1、NOTCH2突变与综合征性及非综合征性先天性心脏病相关。

分子诊断可直接指导临床管理：RASopathy患者需接受心脏及肿瘤监测；Fanconi贫血诊断可启动造血干细胞移植评估；Zellweger综合征需针对性饮食及酶补充治疗。对于家庭而言，确诊可提供准确的复发风险咨询，并支持高风险亲属的级联基因检测。

1. 为表现出畸形特征、多发性先天异常或畸形综合征且尚无特定临床诊断的婴儿或儿童建立分子诊断。
2. 调查RASopathy（Noonan、CFC、Costello综合征）、染色质重塑障碍（Kabuki、Cornelia de Lange、KAT6A/B综合征）或DNA修复缺陷综合征（Fanconi贫血、Bloom综合征、着色性干皮症）的遗传病因。
3. 评估综合征性先天性心脏缺陷、小头症、颅缝早闭，或有疑似遗传病因的肢体及骨骼畸形。
4. 识别纤毛病相关综合征（Joubert综合征、Meckel-Gruber综合征）或过氧化物酶体生物合成障碍（Zellweger综合征），表现为新生儿肌张力低下、器官畸形或视网膜异常。
5. 支持生育咨询及对已确诊先天性综合征家庭的高风险成员进行级联基因检测。

10 sub-panels included:

4mL周边血 (EDTA)、2mL唾液或口腔拭子

推荐样本类型：

• 4毫升血液（EDTA抗凝管）

• Codex提供的口腔拭子（4支）

• Codex提供的唾液采集套装（2毫升）

**唾液或口腔拭子样本采集：**请遵循包装内的说明；采集前30分钟内请勿进食、饮水或吸烟。

• 结果可能显示致病性、可能致病性或意义未明的变异 (VUS)。
• 阳性结果可指导风险降低策略和治疗选择。
• 建议进行遗传咨询，帮助家庭理解结果意义。

先天性畸形及综合征影响约3%的活产婴儿，是发达国家婴儿死亡的主要原因。遗传背景极为多样：OMIM记载超过7,000种单基因疾病，大多数在围产期或婴幼儿期发病，且相当比例以畸形特征为主要表现。

RASopathy是最常见的单基因综合征群组之一，合计影响约每1,000名出生婴儿中的1人。Noonan综合征（PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS、NRAS、BRAF、LZTR1等）以矮小症、先天性心脏缺陷（最常见为肥厚性心肌病或肺动脉狭窄）、面部畸形及不同程度的神经发育影响为特征。分子亚型分型可指导肿瘤监测：PTPN11功能获得性变异增加幼年型粒单核细胞白血病风险；CBL突变需进行肾脏监测。

染色质重塑障碍，包括Cornelia de Lange综合征（NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、HDAC8）、Kabuki综合征（KMT2D、KDM6A）及KAT6A/B综合征，共同表现为智力障碍、生长迟缓及特征性面部外观。这些疾病之间的临床重叠常需分子检测方可确诊，并为家庭提供复发风险咨询。

Fanconi贫血（FA）由22个FANC基因（包括FANCA、FANCC、FANCD2、FANCG、FANCL、FANCM）中任一基因的双等位基因突变引起，患病率约为每130,000名出生婴儿中的1人。临床表现包括多样的先天性异常、渐进性再生障碍性贫血及高度癌症易感性（尤其是急性髓系白血病及鳞状细胞癌）。分子确认互补群可判断同种异体造血干细胞移植的适用性——目前这是针对血液系统表现的唯一根治性治疗。

过氧化物酶体生物合成障碍（Zellweger综合征，由PEX基因突变引起）表现为严重新生儿畸形、深度神经功能障碍、肝脏疾病及视网膜营养不良。早期分子诊断可启动熊去氧胆酸治疗、脂溶性维生素补充及专科姑息护理计划。纤毛病相关综合征（Joubert综合征、Meckel-Gruber综合征）常涉及多指（趾）、视网膜营养不良及肾脏异常；分子确认可指导眼科及肾脏监测。

针对先天性畸形综合征的全面基因组合检测，在未经选择的儿科患者群中诊断率为20–40%，在临床特征高度提示已知综合征的患者中可超过50%。分子诊断可终结诊断奥德赛，启动疾病特异性管理方案，并为家庭提供准确的复发风险信息。