CoGenesis® 生长障碍

CoGenesis® 生长障碍是一个靶向下一代基因测序（NGS）组合，涵盖36个基因，适用于罕见遗传性生长障碍的全谱系诊断。本组合旨在为不明原因过度生长、巨头畸形或生长不足的患者寻找致病基因。

生长受到激素信号、表观遗传调控与细胞增殖通路等多重系统的精密协调。这些系统的紊乱均可导致过度生长（过度生长综合征）、发育迟缓或生长不足。早期基因诊断有助于改变临床管理。

Beckwith-Wiedemann谱系（BWSp）：本组合涵盖BWSp的主要分子病因，包括11p15.5染色体印记调控区缺陷（H19、IGF2、KCNQ1OT1分析）、CDKN1C功能丧失变异，以及导致Simpson-Golabi-Behmel综合征的GPC3突变。引发Perlman综合征（胎儿巨大症伴肾母细胞瘤易感性）的DIS3L2突变亦在覆盖范围之内。

表观遗传过度生长综合征：本组合纳入一系列染色质重塑及组蛋白修饰基因，其胚系突变可导致伴智力障碍的综合性过度生长。涵盖基因包括：NSD1（Sotos综合征，最常见的表观遗传过度生长综合征，约1/14,000）、EZH2（Weaver综合征）、DNMT3A（Tatton-Brown-Rahman综合征）、EED（Cohen-Gibson综合征）、SUZ12（Imagawa-Matsumoto综合征）、SETD2（Luscan-Lumish综合征）、PPP2R5D（Jordan综合征）、HIST1H1E（Rahman综合征）及ASXL2（Shashi-Pena综合征）。

PI3K/AKT/mTOR通路疾病：本组合覆盖负责全身性及节段性过度生长、巨头畸形及脑部畸形的主要通路基因：PIK3CA、AKT3、MTOR、AKT2及PTEN。

IGF轴与生长不足：纳入IGF1、IGF1R、IGF2、IGFBP1及IGFBP3，以识别生长激素抵抗、原发性侏儒症及IGF相关生长不足的单基因病因。其他涵盖综合性过度生长及巨头畸形的基因包括：CHD8、HMGA2、PLAG1、NFIB、NFIX、HERC1、BRWD3、ABCC9、PDGFRB、OFD1、RNF125及ZBTB7A。

确立基因诊断具有临床意义：BWSp相关基因携带者需接受标准化肿瘤监测；PTEN突变携带者需终身癌症监测；PIK3CA、AKT及MTOR突变可指导节段性过度生长综合征患者考虑mTOR抑制剂（西罗莫司）治疗。

1. 不明原因过度生长（高身材、巨大儿、巨头畸形）或新生儿期疑似Beckwith-Wiedemann谱系特征（包括半身肥大、脐膨出、新生儿低血糖或肾母细胞瘤）的儿童，分子分型结果将指导肿瘤监测方案及复发风险咨询。

2. 具有已命名表观遗传过度生长综合征临床特征（Sotos、Weaver、Tatton-Brown-Rahman或相关综合征）、但单基因检测或FISH/MLPA结果阴性、需要更广泛基因组合方案的患者。

3. 伴有自闭症谱系障碍或智力障碍的巨头畸形患者，需对PI3K/AKT/mTOR通路基因（PIK3CA、AKT3、MTOR、PTEN）进行分子评估，以明确诊断、界定终身癌症风险并评估mTOR抑制剂治疗的适用性。

4. 对标准生长激素治疗反应不佳的不成比例矮小症或生长不足儿童及成人，怀疑其根本原因为IGF-1信号轴（IGF1、IGF1R、IGFBP3）原发性缺陷，该诊断决定其是否符合重组IGF-1治疗的适应症。

5. 节段性过度生长、血管或脑部畸形（MCAP、MPPH、偏侧巨脑回）或不对称体细胞过度生长的患者，怀疑胚系或嵌合型PI3K/AKT/mTOR通路变异为潜在致病机制。

2 sub-panels included:

4mL周边血 (EDTA)、2mL唾液或口腔拭子

推荐样本类型：

• 4毫升血液（EDTA抗凝管）

• Codex提供的口腔拭子（4支）

• Codex提供的唾液采集套装（2毫升）

**唾液或口腔拭子样本采集：**请遵循包装内的说明；采集前30分钟内请勿进食、饮水或吸烟。

• 结果可能显示致病性、可能致病性或意义未明的变异 (VUS)。
• 阳性结果可指导风险降低策略和治疗选择。
• 建议进行遗传咨询，帮助家庭理解结果意义。

遗传性生长障碍涵盖两大表型极端：1）以身材超常、巨头畸形或体形不对称为特征的过度生长综合征；2）以矮小或IGF抵抗为主的生长不足综合征。

过度生长综合征整体约影响1-2%的儿科遗传学就诊人群，但各个特定病症均属罕见。Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）是最常见的孤立性过度生长综合征，发病率约为1/10,500–13,700，由11p15.5染色体区域印记基因（H19、IGF2、KCNQ1OT1、CDKN1C）的表观遗传或遗传改变所致。其关键特征是肾母细胞瘤易感性（某些分子亚型的终身风险达5–10%），使分子确诊对风险分层及监测规划至关重要。Simpson-Golabi-Behmel综合征（GPC3）和Perlman综合征（DIS3L2）的肾母细胞瘤风险分别超过10%和60%，进一步凸显分子诊断的临床紧迫性。

表观遗传过度生长综合征——由染色质重塑基因胚系突变所致——已成为重要的疾病类别。Sotos综合征（NSD1）约影响1/14,000人，是最具代表性的病症，以过度生长、巨头畸形和智力障碍为主要表现。Weaver综合征（EZH2）、Tatton-Brown-Rahman综合征（DNMT3A）、Cohen-Gibson综合征（EED）和Luscan-Lumish综合征（SETD2）构成一组不断扩展的重叠障碍，仅可通过基因组合或全外显子测序识别。EZH2、EED和SUZ12的致病性变异均破坏Polycomb抑制复合物2，揭示这些表面各异的综合征背后共同的表观遗传机制。

PI3K/AKT/mTOR通路激活是脑部过度生长畸形综合征的主要机制。巨脑回-毛细血管畸形-多小脑回症（MCAP；PIK3CA）和巨脑回-多小脑回-多指畸形-脑积水（MPPH；AKT3）可引致严重巨头畸形伴脑结构异常。PTEN错构瘤肿瘤综合征在儿童中以巨头畸形-自闭症综合征为主要表现，胚系PTEN变异携带者面临终身乳腺癌、甲状腺癌及子宫内膜癌风险，需进行监测。mTOR抑制剂（西罗莫司）已在PIK3CA相关过度生长谱系中显示临床获益，使分子诊断直接具有可操作性。

IGF-1轴（IGF1、IGF1R、IGF2、IGFBP1、IGFBP3）介导生长激素对线性生长的下游效应。单基因缺陷可导致原发性侏儒症和IGF缺乏或抵抗。区分IGF轴缺陷与生长激素受体缺陷具有直接的治疗意义：重组IGF-1（mecasermin）特异性适用于生长激素治疗无效的严重原发性IGF缺乏症。CoGenesis® 生长障碍有助于阐明过度生长与生长不足综合征之间的临床及分子重叠，实现高效的分子诊断。